Поскольку гуморальные механизмы иммунитета, под которыми мы понимаем биосинтез антител, играют важнейшую роль в защите орга­низма от чужеродных антигенов, первоначально возникло предполо­жение, что и в основе реакции «хозяин против трансплантата» лежит данный процесс. Однако впоследствии было установлено, что в од­них случаях антитела действительно могут оказывать определенное повреждающее действие на ткани трансплантата, но в других случа­ях, наоборот, защищают их от воздействия клеточных механизмов им­мунитета. При этом за счет иммуноглобулинов создается своего рода «защитный экран» на поверхности пересаженного органа или ткани. Данное явление получило название феномена усиления, или экрани­рования. Во всяком случае, было показано, что антитела играют в про­цессе отторжения не главную роль.

Основными же участниками реакции «хозяин против трансплан­тата» являются макрофаги и Т-клетки (клеточные механизмы имму­нитета). Макрофаги фагоцитируют элементы ткани трансплантата. Т-лимфоциты реализуют свое действие следующим образом. Ци-тотоксические Т-киллеры распознают чужеродные антигены МНС I класса на поверхности клеток трансплантата, что приводит к их активации. Далее активированные Т-клетки производят несколько эффектов:

• «впрыскивают» свои токсины, называемые гранзимами, в клетки трансплантата;
• встраивают в мембраны клеток трансплантата белки-перфорины, создающие в них поры, через которые в клетки начинают усиленно поступать электролиты и вода;
• захватывают антигены клеток трансплантата, становясь, таким оо-разом, носителями чужеродного антигена; в этом случае иммунны механизмы приводят к разрушению данных Т-киллеров с высвооо-ждением их лизосомальных ферментов, которые оказывают повр ждающее действие на трансплантат.

Также в участках трансплантата при контакте с тканями  может усиливаться лизосомальная активность, в результате ферменты лизосом выходят в гиалоплазму, а затем и в межклеточное пространство, подвергая клетки трансплантата аутолиэу.

Проблемы подавления реакции «хозяин против трансплантата»

Основной задачей трансплантологии по-прежнему остается поиск методов эффективного подавления реакции «хозяин против трипе нлантата». В частности, было предложено проводить искусственную супрессию клеточных механизмов иммунитета. Данной способностью обладают глюкокортикоиды, циклоспорин Л, цитостатики, а также антилимфоцитарная сыворотка. Последняя изготавливается путем иммунизации животных лимфоцитами человека.

Однако уже на ранних этапах развития данного направления меди­цины был выявлен ряд нежелательных побочных эффектов, способных создать серьезную угрозу для здоровья и жизни пациентов.

Во-первых, в отдаленном периоде после пересадки донорских органов у больных, получающих иммуносупрессивные препараты, значительно увеличивается риск возникновения злокачественных новообразований. Это связано с тем, что реакции отторжения транс­плантата основаны прежде всего на клеточных механизмах, которые как раз и отвечают за противоопухолевый иммунитет.

Во-вторых, на фоне иммуносупрессии у пациентов существенно по­вышается восприимчивость к различным инфекциям, в первую оче­редь вирусной и грибковой природы. Такие инфекции называются ин-теркуррентными, то есть присоединяющимися в виде осложнений к основному хроническому процессу, коим в данном случае является искусственно создаваемый иммунодефицит.

Следует также отметить, что иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов и тканей приходится проводить пожизненно.

Вместе с тем существует другой перспективный метод преодоления реакции «хозяин против трансплантата», позволяющий избирательно подавлять активность только тех популяций Т-клеток, которые про­являют агрессию в отношении антигенов конкретного транспланта­та. Речь идет об использовании иммунологической толерантности.

Воспаление как типовой процесс является защитно-приспособи­тельной реакцией организма. Оно служит причиной развития мно­гих тяжелых заболеваний, таких как пневмония, плеврит, миокардит, перитонит и т.д.

Анализ всех проявлений и механизмов развития воспалительной ре­акции показывает, что практически каждый из них можно трактовать как пато-, так и саногенетический.

Так, три компонента, которые включает в себя воспаление (аль­терация, экссудация и пролиферация), имеют выраженный пато­генетический характер. Но с другой стороны, альтерация в очаге воспаления «запускает» ряд защитно-приспособительных механиз­мов. Экссудация, проявляющаяся отеком, препятствует диссеминации патогенных возбудителей, а пролиферация восполняет возник­шие при воспалении тканевые дефекты, то есть играет выраженную саногенетическую роль. Активация анаэробного пути расщепле­ния углеводов в процессе воспаления энергетически не выгодна, но, по-видимому, этот гликолитический путь необходим для обе­спечения передвижения фагоцитов. Такой кардинальный признак воспаления, как functio laesa, несомненно патогенетичен, но он переводит клетки и ткани в «щадящий» режим функционирова­ния, что способствует выздоровлению. И такие примеры можно продолжить.

Так что же представляет собой воспаление? Повреждение или за­щитный механизм? Трудно дать однозначный ответ на данный вопрос. Будучи фактически защитно-приспособительной реакцией, сформи­ровавшейся в процессе эволюции, воспаление может оказывать раз­ные типы воздействия на организм в зависимости от его локализации, стадии и объема вовлеченных в данный процесс тканей, а также от ре­активности организма. Таким образом, являясь весьма эффективным механизмом саногенеза, воспаление также способно привести и к раз­витию нежелательных реакций со стороны организма и даже к смерти. Поэтому с учетом этих особенностей необходимо строить и врачебную тактику по отношению к воспалению: стимулировать его полезные эффекты и бороться с патогенетическими.

Феномен иммунологической толерантности был впервые описан связи с результатами экспериментов американского биолога Рэя.

Иммунологической толерантность — это состояние реактивности (не­чувствительности) иммунной системы по отношению к субстанциям, кото­рые в обычных условиях выбывают развитие иммунологической реакции.

Особенности иммунологической толерантности

Толерантность вызывают антигены.

Толерантность обладает специфичностью» то есть она развивается в отношении определенного антигена.

Толерантность не развивается по принципу «все или ничего», со­стояние толерантности во многом зависит от количества антигена, по отношению к которому она вызвана.

Факторы» определяющие развитие иммунологической толерантности

Степень чужеродности антигена: состояние толерантности тем выше, чем ближе по своему генетическому составу донор и реципиент.

Наиболее эффективно стимулируют развитие толерантности ак­тивно регенерирующие клетки, в частности клетки кроветворной ткани.

В индукции иммунологической толерантности важную роль игра­ет количество антигена. Расчет должен быть следующим: необходимо более одной молекулы антигена на одну клетку лимфоидной ткани Существует, однако, и явление низкодозовой толерантности.

Состояние толерантности следует поддерживать путем noimp ных введений антигена, ее вызвавшего. В противном случае толерантность постепенно снижается и исчезает_.

На практике состояние иммунологической толерантности у взросло­го организма может быть индуцировано в результате «ведения очень вы­сокой дозы антигена либо путем его частого и многократного введения. Данное явление получило название «иммунологический паралич».

Механизмы развития иммунологической толерантности

• Во время внутриутробного развития в результате контакта им­мунной системы с антигенами может происходить изменение свойств иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов.
• Комплексы «антиген — антитело» могут связывать рецепторы -лимфоцитов.
• Антигены могут воздействовать на рецепторы Т-киллеров, что приводит к потере их агрессивности»

Виды иммунологической толерантности

Физиологическая толерантность. Ряд тканей организма изолирован от иммунной системы посредством гистоеематического барьера. К та­ким тканям относятся: головной мозг (в головном мозге есть собственная автономная иммунная система), ткани глаза, ткани мужского яичка, фол­ликулы щитовидной железы и некоторые другие. Антигены таких тканей называются «забарьернылш», или «секвестрированными»* При пересад­ке, например, мужского яичка или роговицы глаза не возникает отторже­ния, поэтому проведение иммуносупрессии не требуется. Однако в случае травмы данных органов, при которой происходит выход содержащихся в них антигенов в кровь, развивается аутоиммунный процесс. Связано это с тем, что с антигенами данных органов иммунная система не имеет контакта не только у взрослого организма, но и в период эмбриогенеза.

Патологическая толерантность. Данный вид толерантности об­условлен в основном иммунодефицитами и возникает по следующим причинам:

• нарушение активности или снижение количества иммунокомпетентных клеток;
• повышение количества Т-супрессоров (например, при СПИДе);
• экранирование чужеродных тканей антителами, которые, покры­вая поверхность трансплантата или опухоли, препятствуют воздей­ствию на них Т-киллеров,
• Индуцированная толерантность. При воздействии ряда факто­ров происходит повреждение иммунокомпетентных клеток, К таким факторам относятся: иммунодепрессанты;
• ионизирующее излучение.

В клинической практике с этой проблемой сталкиваются при пере­садке костного мозга, тимуса и печени.

Данное явление было описано в экспериментальных работах, цель которых заключалась в создании состояния иммунологической толе­рантности по отношению к иммунокомпетентным органам путем вве­дения антигенов этих органов в организм в период его эмбрионально­го развития. Оказалось, что подопытные животные погибали в течение первых четырех недель после рождения, У них отмечалось отставание в развитии, хроническая диарея, дерматиты, кровоизлияния во внутрен­ние органы, поражение лимфоидных органов, резкое ослабление hmn нитета. Так как наиболее заметным внешним проявлением данной па­тологии был карликовый рост, заболевание получило название рантинг.

Иммунитет — это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации.

Данные вещества, вызывающие ответную реакцию иммунной си­стемы, называются антигенами. По своей химической природе они являются либо белками (полипептидами), либо сложными молекула­ми, включающими в себя полипептидный компонент (липопротеины, гликопротеины).

Классификация форм иммунитета

Выделяют два основных вида иммунитета:  врожденный; приобретенный (адаптивный).

Врожденный иммунитет представляет собой комплекс реак­ций, для формирования которых не требуется предварительный кон­такт иммунной системы с соответствующим антигеном (своего рода небольшую продолжительность (несколько месяцев), поскольку ан титела иммунной сыворотки присутствуют в крови пациент* в тече ние ограниченного периода времени и затем постепенно удаляются

Механизмы иммунитета

Механизмы иммунитета можно условно подразделить на две группы: гуморальные и клеточные,

Гуморальный иммунитет

Под гуморальными механизмами иммунитета подразумевается прежде всего биосинтез антител плазматическими клетками, кото­рые появляются в результате созревания В-лимфоцитов при контак­те последних с чужеродным антигеном. Антитела (иммуноглобули­ны) представляют собой белковые молекулы (в основном относятся к у-глобулиновой фракции крови). Их основная функция заключает­ся в связывании соответствующих антигенов. В результате образуется комплекс «антиген — антитело» (иммунный комплекс), который далее разрушается за счет одного из двух альтернативных механизмов:

фагоцитоз;

лизис с участием белков системы комплемента.

Антитело связывается с антигеном по принципу «ключ в замке», проявляя, таким образом, высокую специфичность.

Прочность связывания антител с антигенами характеризуется таким свойством, как аффинность.

Различают следующие классы антител:

• IgM, Данные иммуноглобулины первыми появляются в крови в от­вет на внедрение в организм антигена при первичном иммунном от­вете. Под первичным иммунным ответом понимается первый кон­такт иммунной системы с определенным антигеном.
•  IgG. Данные антитела появляются после IgM при первичном им­мунном ответе. Следует отметить, что при вторичном иммунном ответе (повторный контакт иммунной системы с антигеном) по­следовательность появления иммуноглобулинов меняется: сначала появляются IgG, затем IgM.

Антитела первых двух классов служат основными факторами спе­цифического звена иммунной защиты, отвечающими за процесс свя­зывания антигенов.

• IgA. Эти антитела являются факторами местного иммунитета и со­держатся в слюне, потовой жидкости, моче, на поверхности слизи­стых оболочек бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводя-щих путей и т.д. Они защищают организм от антигенов еще Afi их проникновения во внутреннюю среду организма. Небольшое коли­чество IgA обнаруживается также и в крови.
• IgE [реагины). Данные иммуноглобулины, в отличие от других, об­ладают способностью связываться с рецепторами на поверхности тучных клеток и вызывать их дегрануляцию при повторном кон­такте с аллергеном. Титр IgE в крови здорового человека довольно низок, однако концентрация данных антител резко увеличивается при анафилаксии. Более подробно об этих механизмах будет рас­сказано в следующей главе, посвященной аллергии.
• IgD. Выполняют регуляторную функцию в процессе взаимодействия В-лимфоцитов с антигеном.

Строение антител

Молекула антитела состоит из двух тяжелых цепей (Н-цепей) и двух легких (L-цепей), имея при этом форму буквы Y: два верхних конца, называемые Fab-фрагментами {от англ. fragment antigen binding), отвечают за связывание с антигеном; нижний конец, именуемый Fc-фрагментом, обеспечивает взаимодействие иммунного комплек­са с рецептором на поверхности фагоцита. Специфичность антитела (то есть комплиментарность к определенному антигену) определяется именно Fab-фрагментами. Что касается Fc-фрагментов, то они иден­тичны у всех антител.

Теории антителообразования

Теория боковых цепей Пауля Эрлиха. Согласно этой теории, в клет­ке имеются определенные молекулы (рецепторы, боковые цепи), ком­плиментарные всем существующим в природе антигенам. Если анти­ген попадает в организм, то он взаимодействует с соответствующимему рецептором и блокирует его. В результате клетка начинает с из­бытком ресинтезировать данный рецептор, что и приводит к образо­ванию огромного количества молекул данного рецептора, попадают в кровь и начинающих циркулировать в виде антител. Основная идея положенная в основу данной теории, была верна: в организме действительно уже при рождении имеется полный набор антител ко встречающимся в природе антигенам.

В 60-е гг, XX века австралийский исследователь Макфарлан Барнет развил воззрения Пауля Эрлиха и предложил селекционно-клоналъную теорию» за которую был удостоен Нобелевской премии. Положения данной теории заключаются в следующем:

• Антитела синтезируются в малых лимфоцитах.
• Каждый лимфоцит несет антитело только к одному антигену. 3- В организме в целом имеются антитела ко всем встречающимся в природе или даже не встречающимся (синтетическим) антигенам.
• Антиген, проникая в организм, вступает во взаимодействие толь­ко с тем лимфоцитом, который несет комплиментарное ему антитело.
• При взаимодействии антигена с лимфоцитом, который несет со­ответствующее ему антитело, лимфоцит начинает делиться.
• При многократном делении лимфоцита появляется клон иден­тичных клеток, которые начинают синтезировать антитела к данному антигену в больших количествах.
• Поскольку антиген выбирает подходящий ему лимфоцит, речь идет о селекции. Кроме того, при делении лимфоцита образуется клеточ­ный клон. В этой связи данная теория и была названа селекционно-клональной.