Гиперкоагуляционные состояния

Тромбоэмболические заболевания Во время нормальной беременности баланс между коагуляци­ей и фибринолизом слегка смещается в пользу коагуляции (табл. 16-2). Это может обеспечить защиту от избыточной кро­воточивости во время родов, но, к сожалению, так же значи­тельно увеличивает риск тромбоэмболических заболеваний. Риск достигает пика в послеродовом периоде; он выше у па­циенток с сопутствующим беременности заболеванием свер­тывающей системы или тромбофилией: мутация V Leiden, де­фицит антитромбина III или антифосфолипидный синдром. У таких женщин повышен риск потери беременности, гестоза и задержки роста плода.

Врожденные дефициты факторов свертывания Тяжелые врожденные заболевания гемостаза почти всегда ди­агностируют в младенчестве или детстве; однако формы сред­ней тяжести могут оставаться невыявленными до взрослого состояния или до появления особых нагрузок на гемостаз (на­пример, перюй менструации). Беременных пациенток следу­ет опросить относительно любых деталей их личного или се­мейного анамнеза, связанных с повышенной кровоточиво­стью при хирургических вмешательствах, менструациях, пред­шествовавших беременностях или удалении зубов. Если ка­кое-либо из этих обстоятельств сопровождалось повышенной кровоточивостью, следует назначить дополнительное обсле­дование. Стоит также исключить приобретенные коагулопатии вследствие приема медикаментов (например, нестероид­ных противовоспалительных средств [НГТВС]) или заболева­ний печени. В этом разделе будут рассмотрены наиболее ча­сто встречающиеся у беременных женщин врожденные коа- гулопатии — болезнь Виллебранда (ВБ), гемофилии (дефи­цит VII или IX факторов) и другие недостаточности факторов свертывания.

Тип развившегося кровотечения может указать на возмож­ный вариант имеющегося отклонения. Например, кровоточи­вость слизистых, кровоподтеки, кровоточивость десен, желудоч­но-кишечные кровотечения и меноррагии возникают в резуль­тате нарушений первичного гемостаза, таких как ВБ и тромбо­цитопения. Кровоизлияния в суставы (гемартрозы), фасциаль­ные и забрюшинное пространства связаны с нарушениями вто­ричного гемостаза, типично — дефицитами факторов сверты­вания. Иногда у некоторых пациентов с приобретенными де­фектами свертывания возможны более одного типа коагулопатии (например, ДВС в котором одновременно есть тромбоцитопения и снижение уровней коагуляционных факторов).

Виллебранда болезнь (ВБ)

Фактор Виллебранда (ВФ) — это гликопротеин, синтезиру­емый и секретируемый сосудистыми эндотелиальными клет­ками; имеет две функции: 1) участвуя в первичном гемоста­зе, ВФ позволяет тромбоцитам прикрепляться к поврежден­ному эндотелию (рис. 16-1) и 2) ВФ переносит фактор VIII в плазме.

Виллебранда болезнь (ВБ), вызываемая дефицитом или ано­малией фактора Виллебранда (ВФ), — наиболее часто встреча­ющееся врожденное расстройство коагуляции. Дефектный ген выявляется у 1 человека из 100, хотя заболевание с клинически значимым кровотечением манифестирует только у 1 из 10 000. Обычно наследуемая по аугосомно-доминантному типу, ВБ по­ражает мужчин и женщин с одинаковой частотой. Болезнь под­разделяется на три основных подтипа (табл. 16-11); при этом у 80% пациентов обнаруживают ВБ I типа Эти подтипы важны, так как лечение их различно. В целом, тип I — это количествен­ный дефицит ВФ, тип 1 — качественный дефект, а тип III хара­ктерен отсутствием ВФ и тяжелым течением.

Кровотечения при манифестации ВБ клинически широ­ко варьируют даже среди пациентов с одним и тем же типом ВБ. У большинства это средневыраженная кровоточивость сли­зистых и кровоизлияния, легкие кровоподтеки, кровоточи­вость после удаления зуба, и меноррагии. Около одного из мил­лиона людей имеют III тип ВБ и страдают тяжелыми, жизнеуг­рожающими кровотечениями, сравнимыми с таковыми при тяжелой гемофилии. Всем пациенткам с ВБ следует избегать приема НПВС.

Таблица 16-11. Болезнь Виллебранда: типы и лечение

В экстренных ситуациях, если фактор VIII не доступен, можно применить свежезамороженную плазму или криопреципитат. Показания к инфу­зии тромбоцитов редки.

Действительную частоту определить трудно, так как методы идентификации пациенток варьируют, а у многих из них возможны бессимптом­ные формы.

Для подтверждения диагноза ВБ применяют целый ряд ла­бораторных тестов. Скрининговые коагуляционные тесты обыч­но будут нормальными, хотя при средней или тяжелой ВБ АЧТВ может быть удлинено вследствие снижения циркулирующего уровня функционального ВФ, способного транспортировать фактор VIII. Это также может снижать уровень фактора VIII, так как несвязанный фактор VIII быстро разрушается в плазме. Вре­мя кровотечения (ВК) очень вариабельно и обычно удлинено, но нормальное время кровотечения не исключает ВБ. Уровень тромбоцитов обычно нормальный (за исключением ВБ тип ПВ), обычно отмечаются низкие уровни ВФ антигена и ристоцети- на (ВФ:Исо). Последний отображает активность ВФ в присутст­вии антибиотика ристоцетина. Ристоцетин добавляют в плазму пациентки вместе с нормальными донорскими тромбоцитами, а число и скорость агглютинации тромбоцитов зависят от кон­центрации активного ВФ [27]. Для того чтобы отличить разные типы ВФ, необходим мультимерный анализ. Для окончательно­го диагноза пациентку часто приходится обследовать более од­ного раза, так как уровень может изменяться под действием эс­трогенов, прогестерона, на фоне заболеваний щитовидной же­лезы, инфекций и физической нагрузки.

У небеременных пациенток лечение ВБ зависит от ее типа и тяжести кровотечения. Десмопрессин является препаратом выбора для лечения пациенток с ВБ I типа, из которых 80% от­реагируют на лечение положительно. К счастью есть немало ге­матологических тестов на эффективность десмопрессина у па­циенток с первично диагностированной ВБ, и многие пациент­ки таким образом будут знать, чувствительны ли они к нему Де­смопрессин можно назначить подкожно или внутривенно в до­зе 0,3 мкг/кг веса тела; для амбулаторного применения сущест­вует десмопрессин в виде назального спрея [27]. Десмопрессин стимулирует выделение ВФ из эндотелиальных клеток, при их истощении развивается тахифилаксия. Десмопрессин — синте­тический препарат, не обладающий риском осложнений, харак­терных для препаратов крови. Среди побочных эффектов — по­краснение лица, головная боль и гипонатриемия вследствие его диуретического эффекта. Препарат не обладает проокситоци- новым действием и применялся на малых сроках беременно­сти для обеспечения инвазивных процедур. Десмопрессин в це­лом бесполезен при других видах ВБ, но может вызвать тяже­лую тромбоцитопению при ПВ типе болезни. Если эффективен, десмопрессин повышает ВФ:ИСо в 3-5 раз по сравнению с ис­ходным уровнем в течение 30 мин, эффект длится до 12 ч.

Концентраты VIII фактора с высоким уровнем ВФ приме­няют для лечения пациенток с ВБ II или III типа. Замещают де­фицит фактора VIII обычно среднеочищенным фактором VIII (вследствие противовирусной тепловой обработки). Ультра- чистый и рекомбинантный факторы содержат мало необхо­димого ВФ. В экстренных ситуациях для замещения ВФ мож­но применить криопреципитат. Каждый пакет криопреципи­тата содержит 100 ЕД ВФ, но его применение сопровождается некоторым риском вирусного инфицирования [3].

Ингибирование фибринолиза е-аминокапроновой или транексамовой кислотами можно применить при менее тяже­лых кровотечениях при I типе ВБ у небеременных.

Болезнь Виллебранда при беременности Болезнь Виллебранда — наиболее частое врожденное наруше­ние коагуляции, имеющее клиническую значимость во время беременности и родов [3]. Во время беременности у большин­ства женщин значительно повышаются уровни ВФ и фактора VIII, вероятно, вследствие повышения уровней эстрогенов и гор­мональной стимуляции. Хотя избыточная кровоточивость также может возникать после аборга в первом триместре, уровень ВФ в крови начинает расти около 11-й недели беременности, при этом у большинства женщин уровень ВФ и фактора VIII ко вре­мени родов остается нормальным, хотя время кровотечения мо­жет оставаться удлиненным. Женщины с типом заболевания ИВ часто испытывают тяжелую тромбот штопснию, так как усилен­но продуцируемый ВФ патологичен, что ведет к повышенному связыванию тромбоцитов. Беременность не сказывается при III типе заболевания, при котором ВФ отсутствует.

Во время беременности пациенткам с ВБ необходимо вы­полнить исследование исходного состояния крови и старать­ся поддерживать его на уровне, бывшем до беременности. Мож­но оценивать уровень фактора VIII или ВФ:Ксо. Роды через ес­тественные родовые пути возможны, если фактор VIII > 50 ЕД/дл или ВФЛсо > 80%. По возможности следует избегать эпизиотомии, глубоких инъекций или эпидуральной анестезии. Если уровни ниже вышеупомянутых, следует назначить десмо­прессин (у пациенток I типа) и фактор VIII пациенткам с дру­гими типами ВБ или толерантным к десмопрессину. Десмо­прессин может быть менее эффективен в предродовом пери­оде, так как многие из дополнительных хранилищ ВФ уже бы­ли опустошены под действием гормональных триггеров. Если планируется кесарево сечение, необходимы десмопрессин или замещение фактора VIII с целью повышения уровня последне­го > 50 ЕД/дл и ВФЖСо > 100%. Эти уровни необходимо под­держивать несколько дней после операции.

Всех пациенток следует тщательно наблюдать для своевре­менного выявления послеродового кровотечения, которое бы­вает у 20% пациенток и может произойти в срок до 1 месяца после родов. Эти отсроченные кровотечения коррелируют с падением ВФ до уровня, имевшегося перед беременностью.

Новорожденного у матери с ВБ необходимо оценивать как имеющего ВБ до тех пор, пока не будут выполнены соответству­ющие тесты. Это можно сделать до родов и после. Если диагноз не установлен, обрезания проводить не стоит.

Гемофилии: дефицит фактора VIII или фактора IX

Наиболее типичные врожденные дефициты факторов сверты­вания, гемофилия А (дефицит фактора VIII) и гемофилия Б (де­фицит фактора IX, или рождественская болезнь), это Х-свя- занные рецессивные заболевания, редко имеющие клиниче­скую значимость у беременных. Приблизительно 1 на 5000 женщин является носителем гена (85% — гемофилии А), из ко­торых у 10-20% разовьется симптоматика. Носителей гена ге­мофилии обычно выявляют на основе данных семейного анам­неза. При низких уровнях факторов в анамнезе отмечаются случаи избыточных кровотечений; типична меноррагия. Скри­нинговые коагуляционные тесты, в частности АЧТВ, выполня­емые при диагностике дефицитов факторов VIII или IX, будут нормальными, если уровни факторов не ниже 25-30% от нор­мы. На основе анамнеза можно установить специфический де­фицит фактора VIII. Носительниц гемофилии с уровнем фак­тора менее 50% от нормы следует направить к гематологу У пациенток — носительниц гена гемофилии А во время бере­менности может быть повышен уровень фактора VTII и десмо­прессин может помочь им в антенатальном периоде. Пациент­кам, носительницам гемофилии А и Б, нередко потребуется на­значение факторов VIII и IX соответственно, для повышения их уровней до > 50% перед родами.

Носительниц гемофилии важно выявить на как можно бо­лее ранних сроках беременности для определения уровня их факторов и генетической консультации. Пренатальная диаг­ностика гемофилии возможна при помощи анализа ДНК из проб ворсинок хориона после 10 педель беременности. Среди дегей 50% мальчиков будет страдать гемофилией, а 50% девочек будет носительницами.