Типичные гематологические заболевания при беременности

Основные положения

• Во время беременности развивается физиологи­ческая анемия. Уровень гемоглобина выше 11 г/дл Ненормален.

• У беременных с серповидно-клеточной анемией (HbSS) повышен риск осложнений матери и пло­да, включая риск перинатальной смерти. У бере­менных с серповидно-клеточной аномалией эри­троцитов (HbAS) повышен риск папиллярного не­кроза и пиелонефрита.
• Беременность является гиперкоагуляционным состоянием, пик которого приходится на после­родовый период. Беременность повышает риск тромбоэмболических заболеваний, который вы­ше у пациенток с сопутствующими коагуляцион­ными дефектами.
• До 10% беременностей сопровождаются тром- боцитопенией, и в большинстве случаев она не имеет последствий ни для матери, ни для пло­да. Необходимо исключить патологические тромбоцитопенические состояния, такие как ге­молиз; HELLP-синдром; тромбоцитопеническая тромботическая пурпура — синдром гемолити­ческой анемии (ТТП); синдром диссеминиро­ванного внутрисосудистого свертывания (ДВС); идиопатическая тромбоцитопеническая пурпу­ра (ИТП).
• Болезнь Виллебранда встречается с частотой 1 на 10 000 пациенток. У большинства страдающих этим заболеванием пациенток в течение бере­менности наблюдается улучшение, однако око­ло 20% осложнены кровотечениями в послеро­довом периоде.

Обзор гематологических изменении при физиологически протекающей беременности

Анемия беременных Масса эритроцитов при беременности увеличивается на ро—30%, в то время как увеличение объема плазмы доходит до 50%. Это становится причиной физиологической анемии бе­ременных, пик которой приходится на 30-34-ю неделю бере­менности. В среднем гематокрит матери к моменту родов 33-34%. Анемия снижает вязкость крови, что улучшает перфу­зию плаценты, минимизирует изменения перфузии при изме­нении положения тела матери, снижает системное сосудистое сопротивление матери, и частично компенсирует кровопотерю матери во время родов (во время родов через нормальные родовые пути средняя кровопотеря составляет 300-500 мл и достигает 600-1000 мл при кесаревом сечении). Гемодилюция и снижение вязкости крови могут также компенсировать по­вышение уровня фибриногена и агрегации тромбоцитов, со­провождающие беременность. Увеличение числа эритроци­тов происходит в результате повышения уровня эритропоэти­на и человеческого плацентарного лактогена и требует под­держания адекватных уровней железа, фолата и кобаламина (В₁₂). Если сделать это не удается, развивающаяся гемодилюция может сопровождаться повышением риска преждевремен­ных родов и задержки роста плода.

Уровень гемоглобина ниже 10,5 г/дл или гематокрит ме­нее 32% представляют уровень анемии превышающий ожида­емый. Такие уровни могут быть признаками истинной анемии, нуждающейся в дальнейшем исследовании. Далее в этой главе анемия обсуждается более детально.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз во время нормальной беременности обычен. На ранних сроках беременности количество лейкоцитов может достигать верхней границы нормы для неберемен­ных пациенток. В третьем триместре его рост может достигать 15 000-18 000/ммЗ. Во время последнего месяца беремен­ности число лейкоцитов имеет тенденцию к снижению, одна­ко к моменту родов вновь вырастает до 15 000-20 000/ммЗ. В родах иногда можно наблюдать до 25 000/ммЗ лейкоцитов. Считается, что такой лейкоцитоз есть следствие повышенно­го уровня кортизола плазмы. При дифференциальном анали­зе лейкоцитов можно наблюдать незначительное количество миелоцитов и метамиелоцитов, в цитоплазме лейкоцитов мо­гут присутствовать тельца Дойля. Несмотря на увеличение ко­личества, функция лейкоцитов часто снижена, с ослаблением хемотаксиса и адгерентности, начинающимся во втором три­местре и продолжающимся в течение всей беременности. Это может несколько повысить восприимчивость беременной жен­щины к инфекции и отчасти объяснить улучшение течения не­которых аутоиммунных заболеваний во время беременности.

Изменения тромбоцитов при беременности В связи с повышением во время нормальной беременности объема плазмы и, возможно, вследствие компенсаторного сла- бовыраженного внутрисосудистого свертывания в пределах маточно-плацентарного комплекса, возможно снижение чис­ла тромбоцитов при беременности, число тромбоцитов мо­жет достигать 20% от исходного, хотя обычно остается в пре­делах нормы. Снижение данного показателя наиболее выра­жено после 32 недель беременности. Тромбоцитопения, оп­ределяемая как число тромбоцитов менее 150 000/ммЗ, встре­чается у 5-10% беременных. Около 25% женщин имеют для этого серьезную причину: гестоз, гемолиз, HELLP-синдром, тромбоцитопеническая тромботическая пурпура — синдром гемолитической анемии (ТТП), синдром диссеминированно­го внутрисосудистого свертывания (ДВС) и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП). Большинство же бе­ременных женщин с тромбоцитопенией не будут иметь кли­нических проявлений снижения числа тромбоцитов в анам­незе. Если при внимательном исследовании причины тром- боцитопении идентифицировать не удается, то ее называют гестационной тромбоцитопенией. Число тромбоцитов у этих женщин обычно снижается в третьем триместре и возвраща­ется к норме вскоре после родов. Это состояние не сопрово­ждается тромбоцитопенией плода, выбор способа родоразрешения полностью основывается на акушерских показани­ях Некоторые пациентки с гестационной тромбоцитопени­ей могут иметь более доброкачественную форму ИТП, что проявляется присутствием у матери антитромбоцитарных ан­тител [2]. У пациентки с клинически значимой ИТП, обычно проявляющейся на более ранних сроках беременности, чис­ло тромбоцитов может быть менее 50 000/ммЗ. Подробно это заболевание будет обсуждено ниже.

Гемостаз при беременности

Нормальная коагуляция

Система гемостаза состоит из сложного комплекса процес­сов, ограничивающих кровопотерю формированием скопле­ний тромбоцитов (первичный гемостаз) и продукцией полимера фибрина (вторичный гемостаз), связывающих ско­пления тромбоцитов. Контррегуляцию этих процессов осу­ществляет фибринолитическая система, которая ограничива­ет размер формирующегося фибринового сгустка, таким об­разом предупреждая избыточное тромбообразование. Суще­ствуют врожденные и приобретенные патологии обеих этих систем, и у пациенток с нарушениями гемостаза возможны повышенная кровоточивость, избыточное тромбообразова­ние или их сочетание [3].

Первичный гемостаз есть взаимодействие тромбоцитов с субэндотелием сосудов, ведущим к формированию скопле­ний тромбоцитов в месте повреждения. Для того чтобы это произошло, необходимы следующие компоненты: нормаль­ный субэндотелий сосудов (коллаген), функционирующие тромбоциты (способные к адгезии, секреции, аггрегации и стимуляции прокоагулянтной системы), нормальный фактор Виллебранда (прикрепляет тромбоциты к эндотелию при по­мощи гликопротеина lb) и нормальный фибриноген (скреп­ляет тромбоциты между собой при помощи гликопротеинов II_ь и _IIIа). На рис. 16—1 приведена упрощенная схема первич­ного гемостаза.

Вторичный гемостаз описывает реакции коагулирую­щих протеинов плазмы (факторы свертываемости) посред­ством жестко регулируемых механизмов. Эта система обыч­но триггируется тканевым фактором, стимулирующим акти­визацию фактора VII (этот путь называется внешний путь). Активированный фактор VII, в свою очередь, стимулирует как внутренний, так и общий путь до того, как он быстро инактивируется. Финальным продуктом становится активи­рованный тромбин, вызывающий конверсию фибриногена в фибрин-мономер и, в конце концов, в полимер фибрина. Последний нерастворим и связывает скопления тромбоци­тов, образуя сгусток. На рис. 16-2 представлена диаграмма реакций вторичного гемостаза.

Фибринолитическая система — это сложная система, ре­гулирующая механизм гемостаза ограничением размера фор­мирующегося фибринового сгустка (рис. 16-3).

Рис. 16-1. Первичный гемостаз (объяснения см. в тексте). vWF — фактор Виллебранда; pit — тромбоциты.

Рис. 16-2. Вторичный гемостаз, также известный как коагуляционный каскад. Неактивированные белки-коа­гулянты обозначены римскими цифрами; после того как произошла реакция и фактор активирован, он обо­значается нижним индексом А. Существуют два незави­симых пути активации. Контактная система известна как внутренний путь (стадия аугментации) и система тканевого фактора, известная как внешний путь (стадия инициации). Оба пути сливаются в точке активации фа­ктора X. Здесь начинается общий путь, который генери­рует окончательный продукт — сплетение фибрина. Са⁺⁺ — кальций; фосфолипидная поверхность (часто тромбоциты); протромбин это фактор II;

Другие физиологические ингибиторы гемостаза, имею­щие клиническую значимость, включают антитромбин III и систему протеин С — протеин S. Антигромбин Ш — это белок, образующий комплексы со всеми протеазами факторов коа­гуляции (факторы ХП, XI, X, IX, VII и протромбин) и ингиби­рующий их функцию. Гепарин потенциирует это взаимодей­ствие, на чем и основано его применение как антикоагулянта. Протеин С, которому для активации необходимо присутствие протеина S, способен инактивировать два кофактора плазмы, факторы V и VIII, и ингибировать их участие в коагуляцион­ном каскаде. Фактор V Leiden, типичная врожденная прокоа- гулянтная мутация, блокирует связывание активированного протеина С с фактором V, таким образом предупреждая его ингибирование. Пациентки с фактором V Leiden или дефици­том антитромбина III, протеина С или протеина S могут стра­дать тромбоэмболическими заболеваниями и иметь в анамне­зе привычную потерю беременности.

Скрининговые тесты первичного и вторичного гемоста­за, а также другие, типично используемые коагуляционные те­сты, приведены в табл. 16-1.

Коагуляционные изменения при беременности

Во время беременности происходит немало выраженных из­менений в механизме гемостаза, ведущих к гиперкоагуляци­онному состоянию, что является подготовкой к возможным нагрузкам на гемостаз во время родоразрешения и отделения плаценты. Эти изменения снижают кровопотерю во время рей­дов, но повышают риск тромбоза на протяжении всей бере­менности и в раннем послеродовом периоде. В результате та­ких изменений нормальный баланс между коагуляцией (тромбообразованием) и фибринолизом (тромболизисом) смеща­ется в пользу последнего [5,6] Влияние беременности на факторы свертывания, естественные антикоагулянты, и фибринолиз приведены в табл. 16-2. В целом концентрация факторов, способствующих гемостазу, увеличивается; в то же время фа­кторы, ограничивающие тромбообразование, остаются неиз­менными, либо их концентрация слегка снижается. Фибрино­литическая система во время беременности менее активна, и ее реакция на стимуляцию ослаблена. Большую часть этих изменений гемостаза можно выявить на третьем месяце бере­менности, возврат же к норме происходит к 4-й неделе после родов. Показатели фибринолитической системы возвращают­ся к нормальным уровням в течение 1 ч после рождения пла­центы, так как вместе с ней исчезает продуцируемый ею ин­гибитор фибринолиза — активатор плазминогена 2.

Димеризированный фрагмент плазмина D (D-димер) яв­ляется маркером активации коагуляции, используемым для ди­агностики тромбоза глубоких вен и артерий и легочной тром­боэмболии (ТЭЛА). Он представляет собой продукт разруше­ния полимера фибрина плазмином. Для измерения уровней D-димера применяют методики ELISA и латексной агглютина­ции, чувствительность и специфичность при диагностике тром­боза варьирует в зависимости от типа исследуемой пробы. В целом у небеременных пациенток уровень менее 500 нг/мл указывает на низкий риск тромбоза.

Однако ценность исследования D-димера для диагности­ки венозного тромбоза у беременных ограничена. Уровень по­вышается после первого триместра и продолжает расти в те­чение всей дальнейшей беременности, при родах, родоразре- шении и непосредственно после родов [7]. В одном из иссле­довании сообщается об уровнях 1750 ± 839 нг/мл при отсут­ствии какой-либо патологии беременности [8]. Повышение уровня D-димера per sc при нормальной беременности нс яв­ляется прогностическим признаком клинического тромбоза [9,10]. Есть данные о том, что в некоторых ситуациях (преж­девременные роды, мутация гена V Leiden, гестоз, преждевре­менная отслойка нормально расположенной плаценты и HELLP-синдром) уровень D-димера бывает выше, чем в конт­рольной группе (нормальные беременности).